Nanobodies: Sådan forandrer antistoffer fra alpakaer og lamaer medicinen

Hvad der adskiller en nanobody fra et almindeligt antistof

Et klassisk antistof består af to tunge og to lette proteinkæder. Kamelider har desuden såkaldte tungkædeantistoffer, som helt mangler de lette kæder. Denne klasse af antistoffer blev opdaget af et belgisk forskerhold; artiklen udkom i 1993 i Nature.

Det enkelte antigenbindende domæne i et sådant antistof kaldes VHH eller nanobody. Det vejer omkring 15 kilodalton, mens et komplet konventionelt IgG-antistof vejer cirka 150 kilodalton. Trods størrelsesforskellen genkender en nanobody stadig sit mål meget specifikt. Det gør den ikke automatisk bedre, men det åbner for anvendelser, hvor store antistoffer er for klodsede eller for skrøbelige.

Hvorfor den lille størrelse er interessant for medicinen

Nanobodies er robuste, letopløselige og forholdsvis nemme at fremstille i mikroorganismer. Takket være deres kompakte form kan de nå ind i kløfter og bindingslommer, som et komplet antistof har sværere ved at komme til. Forskere kan desuden sætte flere nanobodies sammen som byggeklodser. Så opstår et molekyle, der binder til forskellige steder på det samme patogen eller endda til flere mål på én gang.

Den lille størrelse har også en bagside: En enkelt nanobody filtreres som regel hurtigere ud af blodet af nyrerne end et stort antistof. Til lægemidler skal opholdstiden derfor ofte forlænges bevidst, for eksempel ved at koble den til andre proteindomæner. Nanobody betyder altså ikke automatisk lang virkning eller enkel behandling; det er den konkrete konstruktion, der afgør det.

Fra kamelid til aktivt stof: sådan opstår nanobodies

I et klassisk forskningsforløb immuniseres en alpaka eller lama med et ufarligt målprotein. Immunforsvaret danner passende antistoffer, og derefter er en blodprøve nok. Fra immuncellerne i prøven udvindes den genetiske information for VHH-domænerne og samles i et bibliotek. I laboratoriet kan man derefter udvælge de kandidater, der binder stærkest og mest specifikt til det ønskede mål.

Når sekvensen er kendt, behøver dyret ikke løbende at levere det senere aktive stof. De udvalgte nanobodies produceres rekombinant, altså ved hjælp af genetisk programmerede celler. Til brug hos mennesker bliver de ofte optimeret yderligere eller humaniseret, så det menneskelige immunforsvar helst ikke genkender dem som fremmede.

Den første godkendte nanobody: caplacizumab

Skridtet fra spændende laboratorieteknik til rigtigt lægemiddel lykkedes med caplacizumab, kendt under handelsnavnet Cablivi. EU godkendte det i 2018, og den amerikanske FDA fulgte efter i 2019. Stoffet bruges ved erhvervet trombotisk trombocytopenisk purpura, forkortet aTTP, en sjælden og livstruende sygdom, hvor der dannes små blodpropper i karrene.

Caplacizumab binder von Willebrand-faktor og forhindrer dermed, at blodplader klumper sig sammen ukontrolleret. Eksemplet er vigtigt, fordi det viser, at nanobodies ikke kun er værktøjer til forsøg, men kan have en konkret klinisk nytte som regulært afprøvede lægemidler. I 2021 kom desuden envafolimab på markedet i Kina, et humaniseret VHH-stof rettet mod PD-L1 til bestemte fremskredne tumorer.

Lamaer mod influenza og coronavirus

Virusforskningen er særlig anskuelig. I 2018 beskrev forskere i Science multidomæne-antistoffet MD3606, der var sat sammen af fire nanobodies fra lamaer. I laboratoriet neutraliserede det 60 forskellige influenza A- og B-virus og beskyttede mus i de undersøgte modeller. Tilgangen var dermed ikke en godkendt universel influenzavaccine, men den viste, hvordan flere små bindingsdomæner kan kombineres til en usædvanlig bred virkning.

Under COVID-19-pandemien blev den belgiske lamahoppe Winter kendt. En nanobody ved navn VHH72, der stammede fra en tidligere immunisering af hende, genkendte ikke kun SARS-CoV-1, men i tilpasset form også spike-proteinet fra SARS-CoV-2. En anden lama, Wally, leverede særligt stabile kandidater, der i forsøg endda egnede sig til forstøvning og dermed til at blive givet direkte i luftvejene. Også her gælder det: Lovende præklinisk forskning er endnu ikke en godkendelse som lægemiddel.

En ny modgift fra nanobodies fra alpakaer og lamaer

Et aktuelt udviklingsskridt blev offentliggjort af et internationalt hold i 2025 i Nature. Efter at have immuniseret en alpaka og en lama med bestanddele fra 18 slangegifte udvalgte forskerne otte nanobodies og kombinerede dem til et rekombinant antivenin. I musemodeller beskyttede blandingen mod de dødelige og vævsskadende virkninger fra 17 afrikanske giftsnoge, herunder kobraer og mambaer.

Tilgangen kan en dag supplere klassiske modgifte, som oftest udvindes af plasma fra immuniserede heste og alt efter produkt kan give uønskede immunreaktioner. Endnu er der dog tale om prækliniske resultater. Om sikkerhed, dosering og virkning holder hos mennesker, skal kliniske forsøg først vise.

Ikke kun nanobodies: også de røde blodlegemer er særlige

Antistofferne er ikke det eneste særlige ved kamelidernes blod. Alpakaer og lamaer har elliptiske i stedet for runde røde blodlegemer. De flade celler forbliver bevægelige selv ved kraftig dehydrering og tåler en usædvanlig stor volumenforøgelse, når dyret hurtigt optager vand. Sammen med deres høje antal understøtter det iltransporten under Andesbjergenes tørre og iltfattige forhold.

Nanobodies og ovale erytrocytter har forskellige opgaver, men fortæller den samme biologiske historie: Kamelider er tilpasset ekstreme levesteder, og nogle af disse tilpasninger viser sig i dag at være videnskabeligt værdifulde langt uden for Andesbjergene.

Kilder og perspektiv

Centrale grundlag er den første beskrivelse af tungkædeantistoffer af Hamers-Casterman og kolleger i Nature (1993), oversigtsartiklen om nanobodies fra 2022 (PMCID: PMC9100996), influenzastudiet af Laursen og kolleger i Science (2018), coronavirus-arbejdet af Wrapp og kolleger i Cell (2020) samt antivenin-studiet i Nature (2025, doi:10.1038/s41586-025-09661-0). Oplysninger om godkendelser stammer fra FDA og de respektive lægemiddeldokumentationer. Resultater fra cellekulturer og dyremodeller er i artiklen bevidst ikke fremstillet som behandling, der allerede er tilgængelig.