Nanobody di alpaca: come gli anticorpi di alpaca e lama cambiano la medicina

Che cosa distingue un nanobody da un anticorpo normale

Un anticorpo classico è formato da due catene proteiche pesanti e due leggere. I camelidi possiedono in aggiunta i cosiddetti anticorpi a catena pesante, a cui mancano del tutto le catene leggere. Questa classe di anticorpi è stata scoperta da un gruppo di ricerca belga; la pubblicazione è uscita nel 1993 su Nature.

Il singolo dominio di legame all’antigene di un anticorpo di questo tipo si chiama VHH o nanobody. Pesa circa 15 kilodalton, un anticorpo IgG convenzionale completo circa 150 kilodalton. Nonostante questa differenza di dimensioni, un nanobody riconosce il proprio bersaglio in modo comunque altamente specifico. Questo non lo rende automaticamente migliore, ma apre applicazioni per le quali gli anticorpi grandi sono troppo ingombranti o troppo delicati.

Perché le dimensioni minuscole interessano alla medicina

I nanobody sono robusti, molto solubili e relativamente semplici da produrre in microrganismi. Grazie alla loro forma compatta possono raggiungere fessure e tasche di legame a cui un anticorpo completo arriva con più difficoltà. I ricercatori possono inoltre collegare più nanobody come mattoncini. Si ottiene così una molecola che lega diversi punti dello stesso agente patogeno o addirittura più bersagli contemporaneamente.

Le dimensioni ridotte hanno anche un rovescio: un singolo nanobody viene in genere filtrato dal sangue dai reni più in fretta di un anticorpo grande. Per i farmaci, quindi, la sua permanenza va spesso prolungata in modo mirato, per esempio collegandolo ad altri domini proteici. Nanobody non significa quindi automaticamente azione prolungata o terapia semplice; decide la costruzione concreta.

Dal camelide al principio attivo: come nascono i nanobody

In un classico flusso di ricerca un alpaca o un lama viene immunizzato con una proteina bersaglio innocua. Il sistema immunitario forma gli anticorpi adatti, poi basta un campione di sangue. Dalle cellule immunitarie in esso contenute si ricava l’informazione genetica dei domini VHH, che viene riunita in una libreria. In laboratorio si possono poi selezionare i candidati che si legano più saldamente e in modo più specifico al bersaglio desiderato.

Una volta nota la sequenza, l’animale non deve fornire di continuo il futuro principio attivo. I nanobody selezionati vengono prodotti per via ricombinante, cioè con l’aiuto di cellule programmate con tecniche di ingegneria genetica. Per l’uso sull’uomo vengono spesso ottimizzati o umanizzati ulteriormente, in modo che il sistema immunitario umano non li riconosca possibilmente come estranei.

Il primo nanobody approvato: il caplacizumab

Il passo da interessante tecnica di laboratorio a vero farmaco è riuscito con il caplacizumab, noto con il nome commerciale Cablivi. L’UE lo ha approvato nel 2018, la FDA statunitense ha seguito nel 2019. Il principio attivo viene usato nella porpora trombotica trombocitopenica acquisita, in breve aTTP, una malattia rara e potenzialmente letale in cui si formano piccoli coaguli di sangue nei vasi.

Il caplacizumab lega il fattore di von Willebrand e impedisce così che le piastrine si aggreghino in modo incontrollato. L’esempio è importante perché mostra che i nanobody non sono solo strumenti per esperimenti, ma possono avere un beneficio clinico concreto come medicinali regolarmente valutati. Nel 2021 è arrivato inoltre sul mercato in Cina l’envafolimab, un principio attivo VHH umanizzato contro PD-L1 per alcuni tumori in stadio avanzato.

Lama contro l’influenza e i coronavirus

La ricerca sui virus è particolarmente illustrativa. Nel 2018 alcuni ricercatori hanno descritto su Science l’anticorpo multidominio MD3606, composto da quattro nanobody di lama. In laboratorio ha neutralizzato 60 diversi virus dell’influenza A e B e ha protetto i topi nei modelli esaminati. L’approccio non era quindi un vaccino antinfluenzale universale approvato, ma ha mostrato come più piccoli domini di legame possano essere combinati in un’azione straordinariamente ampia.

Durante la pandemia di COVID-19 è diventata nota la femmina di lama belga Winter. Un nanobody chiamato VHH72, derivato da una sua precedente immunizzazione, riconosceva non solo SARS-CoV-1 ma, in forma adattata, anche la proteina spike di SARS-CoV-2. Un altro lama, Wally, ha fornito candidati particolarmente stabili, che sperimentalmente si prestavano persino alla nebulizzazione e quindi alla somministrazione diretta nelle vie respiratorie. Anche qui vale: una promettente ricerca preclinica non è ancora un’approvazione come farmaco.

Un nuovo antiveleno da nanobody di alpaca e lama

Un passo di sviluppo recente è stato pubblicato nel 2025 su Nature da un gruppo internazionale. Dopo aver immunizzato un alpaca e un lama con componenti di 18 veleni di serpente, i ricercatori hanno selezionato otto nanobody e li hanno combinati in un antiveleno ricombinante. Nei modelli murini la miscela ha protetto dagli effetti letali e dannosi per i tessuti di 17 elapidi africani, tra cui cobra e mamba.

L’approccio potrebbe un giorno integrare gli antiveleni classici, che si ottengono per lo più dal plasma di cavalli immunizzati e, a seconda del prodotto, possono scatenare reazioni immunitarie indesiderate. Si tratta però ancora di risultati preclinici. Se sicurezza, dosaggio ed efficacia sull’uomo saranno convincenti, dovranno prima mostrarlo gli studi clinici.

Non solo nanobody: anche i globuli rossi sono particolari

Gli anticorpi non sono l’unica particolarità del sangue dei camelidi. Alpaca e lama hanno globuli rossi ellittici invece che rotondi. Le cellule piatte restano ben mobili anche in caso di forte disidratazione e, con un rapido assorbimento di acqua, tollerano un aumento di volume straordinario. Insieme al loro numero elevato, questo favorisce il trasporto dell’ossigeno nelle condizioni aride e povere di ossigeno delle Ande.

Nanobody ed eritrociti ovali hanno compiti diversi, ma raccontano la stessa storia biologica: i camelidi sono adattati a habitat estremi, e alcuni di questi adattamenti si rivelano oggi scientificamente preziosi ben al di fuori delle Ande.

Fonti e contesto

Le basi principali sono la prima descrizione degli anticorpi a catena pesante di Hamers-Casterman e colleghi su Nature (1993), la rassegna sui nanobody del 2022 (PMCID: PMC9100996), lo studio sull’influenza di Laursen e colleghi su Science (2018), il lavoro sui coronavirus di Wrapp e colleghi su Cell (2020) e lo studio sull’antiveleno su Nature (2025, doi:10.1038/s41586-025-09661-0). I dati sulle approvazioni provengono dalla FDA e dalle rispettive documentazioni dei medicinali. I risultati da colture cellulari e modelli animali nell’articolo non sono volutamente presentati come terapia già disponibile.