Nanobodies van alpaca’s: hoe antilichamen van alpaca’s en lama’s de geneeskunde veranderen

Wat een nanobody van een gewoon antilichaam onderscheidt

Een klassiek antilichaam bestaat uit twee zware en twee lichte eiwitketens. Kameelachtigen hebben daarnaast zogeheten zware-ketenantilichamen, waaraan de lichte ketens volledig ontbreken. Deze antilichaamklasse werd ontdekt door een Belgisch onderzoeksteam; de publicatie verscheen in 1993 in Nature.

Het enkele antigeenbindende domein van zo’n antilichaam heet VHH of nanobody. Het weegt ongeveer 15 kilodalton, een volledig conventioneel IgG-antilichaam ongeveer 150 kilodalton. Ondanks dit grootteverschil herkent een nanobody zijn doelwit nog steeds uiterst specifiek. Dat maakt hem niet automatisch beter, maar het opent toepassingen waarvoor grote antilichamen te log of te gevoelig zijn.

Waarom de piepkleine afmeting medisch interessant is

Nanobodies zijn robuust, goed oplosbaar en laten zich relatief eenvoudig in micro-organismen maken. Dankzij hun compacte vorm bereiken ze spleten en bindingszakken waar een volledig antilichaam moeilijker bij kan. Onderzoekers kunnen meerdere nanobodies bovendien als bouwstenen aan elkaar koppelen. Zo ontstaat een molecuul dat verschillende plekken van dezelfde ziekteverwekker of zelfs meerdere doelwitten tegelijk bindt.

De geringe grootte heeft ook een keerzijde: een enkele nanobody wordt door de nieren meestal sneller uit het bloed gefilterd dan een groot antilichaam. Voor geneesmiddelen moet de verblijftijd daarom vaak gericht worden verlengd, bijvoorbeeld door koppeling aan andere eiwitdomeinen. Nanobody betekent dus niet automatisch een lange werking of een eenvoudige therapie; de concrete constructie geeft de doorslag.

Van kameelachtige tot werkzame stof: zo ontstaan nanobodies

In een klassiek onderzoeksverloop wordt een alpaca of lama geïmmuniseerd met een ongevaarlijk doeleiwit. Het immuunsysteem vormt passende antilichamen, daarna volstaat een bloedmonster. Uit de daarin aanwezige immuuncellen wordt de genetische informatie van de VHH-domeinen gewonnen en samengevoegd tot een bibliotheek. In het lab kunnen daaruit de kandidaten worden gekozen die het sterkst en specifiekst aan het gewenste doelwit binden.

Is de sequentie bekend, dan hoeft het dier de latere werkzame stof niet voortdurend te leveren. De gekozen nanobodies worden recombinant geproduceerd, dus met behulp van genetisch geprogrammeerde cellen. Voor toepassing bij mensen worden ze vaak verder geoptimaliseerd of gehumaniseerd, zodat het menselijke immuunsysteem ze zo min mogelijk als lichaamsvreemd herkent.

De eerste toegelaten nanobody: caplacizumab

De stap van interessante labtechniek naar echt geneesmiddel lukte met caplacizumab, bekend onder de handelsnaam Cablivi. De EU liet het in 2018 toe, de Amerikaanse FDA volgde in 2019. De werkzame stof wordt ingezet bij verworven trombotische trombocytopenische purpura, kortweg aTTP, een zeldzame en levensbedreigende aandoening waarbij zich kleine bloedstolsels in de bloedvaten vormen.

Caplacizumab bindt de von Willebrand-factor en voorkomt zo dat bloedplaatjes zich ongecontroleerd ophopen. Het voorbeeld is belangrijk omdat het laat zien: nanobodies zijn niet alleen hulpmiddelen voor experimenten, maar kunnen als regulier getoetste geneesmiddelen een concreet klinisch nut hebben. In 2021 kwam in China met envafolimab bovendien een gehumaniseerde VHH-werkzame stof tegen PD-L1 op de markt voor bepaalde gevorderde tumoren.

Lama’s tegen griep en coronavirussen

Bijzonder aanschouwelijk is het virusonderzoek. In 2018 beschreven onderzoekers in Science het multidomeinantilichaam MD3606, dat uit vier lama-nanobodies was samengesteld. In het lab neutraliseerde het 60 verschillende influenza A- en B-virussen en beschermde het muizen in de onderzochte modellen. De aanpak was daarmee geen toegelaten universeel griepvaccin, maar liet zien hoe meerdere kleine bindingsdomeinen tot een uitzonderlijk brede werking kunnen worden gecombineerd.

Tijdens de COVID-19-pandemie werd de Belgische lamamerrie Winter bekend. Een nanobody met de naam VHH72, afkomstig uit haar eerdere immunisatie, herkende niet alleen SARS-CoV-1 maar in aangepaste vorm ook het spike-eiwit van SARS-CoV-2. Een andere lama, Wally, leverde bijzonder stabiele kandidaten, die zich experimenteel zelfs leenden voor vernevelen en daarmee voor rechtstreekse toediening in de luchtwegen. Ook hier geldt: veelbelovend preklinisch onderzoek is nog geen toelating als geneesmiddel.

Een nieuw tegengif uit nanobodies van alpaca’s en lama’s

Een actuele ontwikkelingsstap werd in 2025 door een internationaal team in Nature gepubliceerd. Na de immunisatie van een alpaca en een lama met bestanddelen uit 18 slangengiffen kozen de onderzoekers acht nanobodies uit en combineerden ze tot een recombinant antivenine. In muismodellen beschermde het mengsel tegen de dodelijke en weefselbeschadigende werking van 17 Afrikaanse gifslangen, waaronder cobra’s en mamba’s.

De aanpak zou klassieke tegengiffen op een dag kunnen aanvullen, die meestal uit het plasma van geïmmuniseerde paarden worden gewonnen en al naargelang het product ongewenste immuunreacties kunnen veroorzaken. Nog gaat het echter om preklinische resultaten. Of veiligheid, dosering en werkzaamheid bij mensen overtuigen, moeten eerst klinische studies uitwijzen.

Niet alleen nanobodies: ook de rode bloedcellen zijn bijzonder

De antilichamen zijn niet de enige bijzonderheid in het bloed van kameelachtigen. Alpaca’s en lama’s hebben elliptische in plaats van ronde rode bloedcellen. De platte cellen blijven zelfs bij sterke uitdroging goed beweeglijk en verdragen bij snelle wateropname een buitengewone toename van het volume. Samen met hun grote aantal ondersteunt dat het zuurstoftransport onder de droge, zuurstofarme omstandigheden van de Andes.

Nanobodies en ovale erytrocyten hebben verschillende taken, maar vertellen hetzelfde biologische verhaal: kameelachtigen zijn aangepast aan extreme leefgebieden, en sommige van die aanpassingen blijken tegenwoordig ver buiten de Andes wetenschappelijk waardevol.

Bronnen en duiding

Centrale grondslagen zijn de eerste beschrijving van de zware-ketenantilichamen door Hamers-Casterman en collega’s in Nature (1993), het overzichtsartikel over nanobodies uit 2022 (PMCID: PMC9100996), de influenzastudie van Laursen en collega’s in Science (2018), het coronavirusonderzoek van Wrapp en collega’s in Cell (2020) en de antivenine-studie in Nature (2025, doi:10.1038/s41586-025-09661-0). Gegevens over toelatingen zijn afkomstig van de FDA en de betreffende geneesmiddeldocumentatie. Resultaten uit celkweek en diermodellen worden in het artikel bewust niet als reeds beschikbare therapie voorgesteld.